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在第一部《边境杀手》电影事件发生三年后，这部续集在德克萨斯州的美墨边境附近开幕。随着一名恐怖分子试图通过卡特尔贩毒集团从墨西哥偷渡到美国失败后自爆和之后在堪萨斯城发生的自杀式炸弹袭击，美墨边境的毒品战争升级，联邦特工马特·格拉弗与善变的亚历杭德罗重新开始了合作。

第二次世界大战即将结束时。激烈的持久战使苏联军队和德国军队都日渐疲惫。德军一辆极具攻击性和破坏性的巨型坦克白虎，屡屡将苏军的坦克轰炸得机毁人亡。苏军指挥官决定建造一辆超级坦克T-34坦克的变种，与之抗衡。操纵该辆坦克的车长伊凡·纳季亚诺夫曾在操纵坦克时，被白虎轰炸得体无完肤。死里逃生的伊凡不但活了下来，更拥有一种读懂坦克语言的特异功能。他坚信神秘的德军坦克白虎确实存在，并决心摧毁它。

税务律师菲尔·福斯特与房地产经纪人的妻子克莱尔·福斯特是居住在新泽西州的一对普通中年夫妇，育有两子，每日生活疲累而按部就班。受朋友分居的影响，菲尔心血来潮决定将每周末的晚餐约会改到城里，去曼哈顿新开张的一家海鲜餐厅就餐。没有预约的二人顶替了他人的位子，却没曾想吃到中途被两名陌生人挟持出餐厅，用枪威胁他们归还一个闪存。不明就里且吓得半死的福斯特夫妇想办法逃脱，找到克莱尔过去一位名叫霍尔布鲁克的客户帮忙，却依然无法摆脱追杀。二人甚至还得假扮皮条客与舞女闯入黑帮头子乔·莫雷托的脱衣舞厅周旋，洋相百出。

19年后，印第安纳琼斯博士再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜）深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了.